Recenti studi sembrerebbero aver messo in evidenza il potenziale aiuto del fattore Tbx1 nella guarigione dei tessuti dopo un infarto del miocardio.

Infarto del miocardio: caratteristiche e fattori di rischio

L’infarto del miocardio è una severa condizione medica in cui una o più porzioni del tessuto cardiaco non ricevono l’adeguato flusso di sangue, che reca ossigeno e nutrienti. Nella maggior parte dei casi l’infarto del miocardio viene causato da una sottostante coronaropatia, con una occlusione parziale o totale di uno o più rami delle arterie coronarie.

Attualmente le coronaropatie rientrano all’interno della categoria delle malattie ischemiche del cuore, le quali rappresentano la prima causa di morte nel mondo, potendo colpire anche i soggetti più giovani. Considerando solo l’infarto del miocardio, si stima che esso abbia una prevalenza di circa il 3% nella popolazione over 20 degli USA.

Fattori di rischio

La possibilità di sviluppare un infarto del miocardio è strettamente correlata a vari fattori di rischio per la coronaropatia come:

• fumo di sigaretta
• dislipidemia
• obesità addominale e diabete mellito
• ipertensione arteriosa
• sedentarietà e dieta sregolata
• eccessivo consumo di alcol.

Sintomi e terapie

Durante l’infarto, a causa del mancato afflusso di sangue a una parte del tessuto, si viene a determinare uno sbilanciamento tra la richiesta di ossigeno e il suo apporto, inducendo un’ischemia. Quando l’ischemia si protrae, molte cellule del tessuto cardiaco possono andare in necrosi, facendo emergere una serie di sintomi, come dolore toracico, dolore agli arti superiori e dolore epigastrico.

Nonostante le tecniche terapeutiche si siano affinate, le percentuali di mortalità per infarto miocardico permangono ancora alte, sfiorando in alcuni casi anche il 30%. La gestione dell’infarto del miocardio mira a ripristinare il flusso sanguigno attraverso la somministrazione di fibrinolitici e vasodilatatori, e dove non sia possibile mediante l’intervento di angioplastica coronarica. [1]

La relazione tra il sistema immunitario e il cuore

Negli ultimi anni si è delineato meglio il ruolo del sistema immunitario all’interno del tessuto cardiaco, evidenziando come intervenga non solo nella fisiologia, ma anche nell’ambito patologico, attuando ad esempio una determinata risposta infiammatoria per rimodellare il cuore dopo un insulto ischemico.

In questo contesto i leucociti concorrono sia a difendere il tessuto cardiaco dall’attacco dei patogeni sia all’omeostasi d’organo, ad esempio promuovendo l’angiogenesi e i meccanismi di riparazione tissutale.

Alcune categorie di macrofagi in particolar modo possono rimuovere i detriti intercellulari oppure contribuiscono alla conduzione elettrica dell’impulso, lavorando di concerto con i comuni cardiomiociti. Ad oggi è invece meno noto il ruolo delle cellule dell’immunità adattativa come i linfociti T e i linfociti B, ma si ritiene che processi disfunzionali che portano al loro invecchiamento possano favorire lo sviluppo di patologie autoimmuni.

Il cuore è uno degli organi più sensibili sul piano dell’autoimmunità in quanto l’esposizione di alcuni suoi antigeni, rilasciati ad esempio durante una lesione ischemica o infettiva, può generare dei fenomeni autoimmuni come l’endocardite in corso di LES. [2]

Espressione del fattore di trascrizione Tbx1 nella nicchia immunitaria del tessuto cardiaco

Il fattore Tbx1 è un fattore di trascrizione espresso dal gene omonimo, situato sul braccio lungo del cromosoma 22.

Il gene Tbx1 è un gene molto importante sia per il processo di sviluppo delle strutture cardiofaringee sia per la maturazione dei vasi linfatici tanto che la sua delezione è alla base della sindrome di DiGeorge, una malattia grave caratterizzata da malformazioni del palato, malformazione cardiache e deficit immunitario.

Nell’ambito della patologia cardiaca l’attenzione su Tbx1 è emersa quando si è appurato che questo gene viene sovraregolato nei giorni immediatamente seguenti a un infarto del miocardio. Si è poi scoperto che questo gene dà avvio a delle risposte immunomodulatorie, dirigendo l’operato di una serie di altri geni coinvolti nella produzione e nella tolleranza di vari linfociti. [3],[4]

Come fa Tbx1 a sostenere il processo di riparazione post-infarto del miocardio?

Il ruolo del Tbx1 nel rimodellamento del tessuto cardiaco post-infarto appare dunque importante: esso agirebbe costruendo una specifica nicchia immunitaria in cui alcuni linfociti reattivi verrebbero soppressi. Al contrario ceppi di linfociti con funzione regolatoria e riparatrice verrebbero invece favoriti, supportando la guarigione del tessuto.

In base alle ultime ricerche in materia il gene Tbx1 e il suo fattore di trascrizione omonimo, nel favorire la ripresa funzionale del cuore, agirebbero secondo i seguenti meccanismi:

• inducendo la costruzione di una specifica nicchia immunitaria solo dopo 4 o 5 giorni dall’infarto, lasciando dunque il tempo alla risposta infiammatoria acuta di poter agire.
• Favorendo la neo-linfoangiogenesi nei vasi subepicardici, i quali si infiltrano progressivamente nello spessore del miocardio lesionato, permettendo il passaggio delle cellule endoteliali linfatiche.
• Consentendo l’attuarsi di una risposta tissutale riparativa solida ed efficiente, che mira al recupero ottimale della funzione cardiaca.
• Limitando il numero di cellule T autoreattive e prevenendo dunque lo sviluppo di una risposta autoimmune, con ulteriore deterioramento della funzione cardiaca.
• Promuovendo l’espansione di determinati subsets di cellule T regolatorie, le quali limitano lo sviluppo dei cloni autoreattivi ed evitano la compromissione ulteriore del tessuto lesionato. [3],[4]

Macrofagi riparativi e infarto del miocardio

I macrofagi costituiscono una tipologia particolare di leucociti mononucleati, e classicamente attuano importanti funzioni a cavallo tra la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Ad esempio i macrofagi polarizzati M1 sono assai rilevanti nel combattere alcune infezioni batteriche (listeriosi, tubercolosi, ecc.), sotto lo stimolo dell’interferone gamma.

Al contrario i macrofagi polarizzati M2 sono detti alternativamente attivati in quanto contrastano il perdurare della risposta infiammatoria acuta, avviando il processo di risoluzione e favorendo la guarigione dei tessuti.

In questo senso i macrofagi M2 del tessuto cardiaco concorrono al meccanismo di riparazione post-infarto, sopprimendo la risposta infiammatoria e producendo importanti fattori di crescita come il TGF-β. Si è recentemente riscontrato che il Tbx1 interviene anche in questo aspetto, facilitando l’espressione dei geni che portano all’espansione dei macrofagi con funzione riparativa alcuni giorni dopo l’avvenuto infarto. [3],[4]

Fattore Tbx1 e infarto del miocardio: per concludere

Le recenti ricerche nell’ambito della patologia ischemica del cuore hanno fatto emergere il ruolo precedentemente sconosciuto del fattore Tbx1 dopo lo sviluppo di un infarto del miocardio.

Questo fattore, espresso dal gene omonimo, assumerebbe un ruolo di grande rilievo nel favorire i processi di linfoangiogenesi, i quali permetterebbero alle cellule endoteliali linfatiche di attraversare i vasi, resi più permeabili, dando l’avvio ai processi di guarigione del tessuto.

Allo stesso tempo questo gene organizzerebbe una specifica nicchia immunitaria all’interno della quale verrebbero soppressi i cloni autoreattivi (potenzialmente responsabili di fenomeni autoimmuni), sostenendo invece l’azione di cellule T regolatorie e di macrofagi ad attività riparativa, già pochi giorni dopo l’infarto.

Nonostante ulteriori ricerche siano da condurre in merito a questo tema, si auspica in futuro di poter sfruttare le proprietà di Tbx1 per facilitare i processi di guarigione in tessuti sottoposti a un drenaggio linfatico più limitato, come nel caso del cervello.

Fonti e note:

[1] Ojha N, Dhamoon AS. Myocardial Infarction. [Aggiornato l’8 Agosto 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

[2] Steffens S, Nahrendorf M, Madonna R. Immune cells in cardiac homeostasis and disease: emerging insights from novel technologies. Eur Heart J. 2022 Apr 19;43(16):1533-1541.

[3] Wang W, Li X, Ding X et al. Lymphatic endothelial transcription factor TBX1 promotes an immunosuppressive microenvironment to facilitate post-myocardial infarction repair. Immunity. 2023;56(10).

[4] Perrotta S, Carnevale D. TBX1 orchestrates an immune niche that safeguards a broken heart. Immunity. 2023;56(10):2177–9.