Secondo gli autori di questo studio sembrerebbe che l’aggiunta del Capivasertib nella terapia del carcinoma mammario abbia prodotto tassi significativamente maggiori di sopravvivenza.

Carcinoma mammario e terapia biologica: il farmaco Capivasertib

Il carcinoma mammario è il tipo di neoplasia maligna più comunemente diagnosticata nelle donne. In Italia si stima che una donna ogni otto sia affetta dalla possibilità di sviluppare questa neoplasia nel corso della vita.

Fortunatamente negli ultimi decenni le terapie adottate contro il carcinoma mammario si sono evolute in maniera significativa, anche grazie alle continue scoperte sulla biologia molecolare di questa forma di cancro.

Il carcinoma alla mammella, sul piano molecolare, può esprimere recettori degli ormoni sessuali (estrogeni e/0 progesterone) o il recettore HER2, implicato nella crescita e nella progressione della neoplasia.

Quando il carcinoma mammario è sensibile agli ormoni, allora possono essere configurate delle terapie farmacologiche che siano indirizzate proprio contro tali recettori, privando dunque la massa tumorale degli stimoli che ne permettono la crescita incontrollata.

Nel momento in cui il carcinoma mammario viene diagnosticato in fase avanzata, le stime di sopravvivenza libera dalla progressione della malattia calano drasticamente. In tali casi è necessario che le terapie messe in atto siano il più efficaci possibili, contrastando il fenomeno della resistenza alla terapia endocrina.

La resistenza alla terapia endocrina si ritiene derivi dall’attivazione della via biologica PI3K/Akt¹. Farmaci di recente introduzione potrebbero dunque essere sfruttati per disturbare il signaling di questa via, attenuando il fenomeno della resistenza alla terapia endocrina.

Caratteristiche dello studio

• Tipo di studio: Trial clinico controllato randomizzato.
• Luogo: Vari Paesi del mondo, aderenti al progetto CAPItello-291.
• Tipo di pazienti: Donne e uomini con carcinoma mammario avanzato resistente alla terapia endocrina.

Scopo dello studio: il Capivasertib è efficace per il trattamento del carcinoma mammario?

Gli autori di questo trial multicentrico hanno sperimentato l’efficacia del farmaco biologico Capivasertib² nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne e uomini la cui neoplasia si è dimostrata ormone-sensibile, HER2-negativa e resistente alla terapia endocrina.

Progettazione

Lo studio ha selezionato 708 pazienti, donne o uomini, tutti accomunati dalla diagnosi di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ormone-sensibile (ER+, con o senza PR+) ed HER2-negativo.

Tutti i pazienti avevano sperimentato una terapia endocrina a base di inibitori dell’aromatasi, eventualmente integrata da inibitori CDK4/6 del checkpoint del ciclo cellulare. La terapia aveva però manifestato scarso effetto a causa dell’insorgenza di una resistenza, mediata nel 40% dei partecipanti dall’iperattivazione della via PI3K/Akt.

Dopo la fase preliminare, tutti i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi ugualmente numerosi in modo randomizzato:

• il primo gruppo, sperimentale, ha ottenuto la somministrazione di Capivasertib per via orale, associato al Fulvestrant³, a cicli di terapia con assunzione/sospensione del farmaco, della durata di 4 settimane.
• Il secondo gruppo, di controllo, ha invece ricevuto la somministrazione di un placebo associato al Fulvestrant.

Risultati

Il trattamento è proseguito fino al verificarsi di effetti tossici importanti, di morte del paziente o di progressione della malattia, eventualmente scalando le dosi di Capivasertib o del placebo quando ritenuto opportuno dai medici.

I risultati del trial hanno indicato che:

• nella popolazione complessiva, la sopravvivenza libera da progressione della malattia mediana nel gruppo Capivasertib è risultata doppia rispetto al gruppo placebo.
• Nella popolazione di pazienti con evidenza dell’iperattivazione della via PI3K/Akt, la sopravvivenza libera da progressione della malattia mediana del gruppo Capivasertib è stata quasi due volte e mezzo superiore rispetto al controllo.
• I pazienti del gruppo sperimentale in trattamento con il Capivasertib hanno sviluppato un maggior tasso di eventi avversi come rash cutanei e diarrea.

Conclusioni

Questo importante trial clinico sperimentale ha dimostrato che l’integrazione del Capivasertib al Fulvestrant nella terapia del carcinoma mammario avanzato ormone-sensibile e resistente alla terapia endocrina ha prodotto tassi significativamente maggiori di sopravvivenza libera da progressione della malattia nei pazienti affetti.

L’insorgere più frequente di eventi avversi, secondari alla somministrazione del Capivasertib, non ha comunque determinato un tasso importante di interruzione della terapia, che è proseguita come stabilito.

Fonti e note:

ARTICOLO ORIGINALE: Turner NC, Oliveira M, Howell SJ et al. Capivasertib in hormone receptor–positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2023;388(22):2058–70.

[1] Lau KH, Tan AM, Shi Y. New and Emerging Targeted Therapies for Advanced Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 18;23(4):2288. 2022.

[2] Aebi S, Karlsson P, Wapnir IL. Locally advanced breast cancer. Breast. 2022 Mar;62 Suppl 1(Suppl 1):S58-S62.

Nota 1. La via di segnalazione PI3K/Akt è una cascata di segnalazione cellulare importante per la regolazione di diversi processi chiave all’interno delle cellule, tra cui la crescita, la sopravvivenza, la proliferazione e il metabolismo. È coinvolta in molteplici vie di trasduzione del segnale e interagisce con molte altre vie di segnalazione.

Nota 2. Il Capivasertib è un farmaco biologico di recente introduzione che ha dimostrato, negli studi preclinici, di inibire con efficacia tutte e tre le isoforme di Akt.

Nota 3. Il Fulvestrant è un farmaco utilizzato principalmente nelle donne in post-menopausa che hanno tumori al seno positivi per i recettori degli estrogeni (ER-positivi). Funziona legandosi ai recettori degli estrogeni nelle cellule tumorali, impedendo così agli estrogeni di legarsi ai recettori e stimolare la crescita delle cellule tumorali.