Clorochina e OMS: facciamo chiarezza

Medico chirurgo, Anestesista, Rianimatore

Maggio 28, 2020

Clorochina e OMS: facciamo chiarezza

La clorochina è un farmaco largamente usato per il Covid-19 ma l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), sulla base di uno studio pubblicato su Lancet, ha deciso di sospenderne la sperimentazione: facciamo chiarezza in proposito.

La clorochina nel Covid-19

Avevamo già scritto al riguardo della Clorochina e delle sue potenzialità come farmaco per contrastare il Covid-19.

Un primo studio controllato randomizzato, su un centinaio di pazienti, in Cina, aveva già evidenziato un’importante efficacia della Clorochina.

Successivamente avevamo riferito, in merito alla tossicità della clorochina, come è stato dimostrato che essa dia molti effetti collaterali a dosaggio elevato, mentre sia piuttosto efficace a dosaggio inferiore.

Lo studio su Lancet (3)

Di recente è stato pubblicato uno studio su Lancet in merito all’uso della clorochina in ambito ospedaliero per la terapia del Covid-19.

Il protocollo di studio

Questo studio era di tipo caso-controllo, retrospettivo, non di tipo controllato randomizzato. Sono stati analizzati i dati dei pazienti DOPO che essi sono stati sottoposti ai trattamenti. I soggetti analizzati dovevano essere positivi al Covid-19, trattati in 671 ospedali, tra il 20 dicembre e il 14 aprile 2020.

Sono stati inseriti nei gruppi “casi”, ovvero “trattati” quelli che hanno ricevuto la clorochina, mentre nel gruppo “controllo” quelli non trattati con clorochina. (1)

I risultati

Sono stati analizzati circa 96.000 pazienti, suddivisi nei gruppi di trattamento (18000) e di controllo (81000). I gruppi trattati erano di 4 tipi, ovvero trattati con (2):

clorochina soltanto (1900)
clorochina + macrolide (3780)
idrossiclorochina (3000)
idrossiclorochina + macrolide (6200)

Di questi pazienti 10600 (11%) sono morti in ospedale. La mortalità nei gruppi di controllo era del 9% circa, mentre quella dei gruppi relativi ai 4 trattamenti era rispettivamente:

gruppo di controllo = 9%
clorochina soltanto = 16%
clorochina con macrolide = 22%
idrossiclorochina = 18%
idrossiclorochina con macrolide = 24%

Rischio di aritmia ventricolare:

gruppo di controllo = 0,3%
clorochina soltanto = 4%
clorochina con macrolide = 6,5%
idrossiclorochina = 6%
idrossiclorochina con macrolide = 8%

Il commento degli autori

I dati raccolti nello studio sembrano evidenziare un considerevole aumento della mortalità nei pazienti trattati con clorochina rispetto al gruppo di controllo.

Gli autori dello studio commentano i risultati ricordando che questo dato dovrebbe essere interpretato con cautela. Innanzitutto perché riguardano dati di pazienti ospedalizzati e non trattati con la clorochina in ambulatorio o a domicilio. Poi perché sono relativi a una popolazione prevalente, quella del Nord-America.

Gli autori suggeriscono che per dare una risposta definitiva sui vantaggi o meno del trattamento con clorochina sia necessario attendere vari studi clinici randomizzati.

La valutazione dell’OMS

Facciamo ora chiarezza sulle posizioni dell’OMS e sul ruolo della Clorochina dopo lo studio su Lancet.

Il direttore generale dell’OMS ha comunicato il 25 maggio la sospensione dei propri trial clinici in corso per la Clorochina in considerazione dei risultati dello studio pubblicato su Lancet. (4)

La notizia ha ovviamente destato scalpore. In particolare ha colpito noi medici il fatto che questa decisione sia stata presa sulla base di uno studio retrospettivo caso-controllo e non sulla base di uno studio prospettico randomizzato controllato.

È apparso piuttosto singolare che la decisione dell’OMS sia stata presa sulla base di un solo singolo studio, per di più non controllato ma retrospettivo ed in contrasto con altri studi preliminari che indicavano il contrario. Gli autori stessi dell’articolo raccomandavano di non trarre conclusioni affrettate sulla base di questo studio ma anzi suggerivano di attendere studi randomizzati controllati per poter dare una risposta definitiva all’efficacia della Clorochina nel Covid-19.

Ciò nonostante, vari stati si sono affrettati a seguire l’indicazione dell’OMS e hanno sospeso i trial in corso riguadanti la Clorochina, in contrasto con qualunque principio scientifico. Ricordiamo che devono essere condotte più ricerche analoghe, riproducibili, prima di trarre conclusioni sicure.

Il bando della clorochina

Ci troviamo di fronte ad una messa al bando da parte dell’OMS nei confronti della Clorochina, sulla base dello studio pubblicato e contrariamente al parere degli autori stessi, perciò facciamo chiarezza su questi due punti:

Come è possibile che lo studio di Lancet abbia evidenziato dati così discordanti rispetto a molti altri studi?
Come è possibile che L’OMS abbia così rapidamente tratto delle conclusioni in merito?

Domanda n*1: Come è possibile che lo studio di Lancet abbia evidenziato dati così discordanti rispetto a molti altri studi?

Lo studio di Lancet trae delle conclusioni molto diverse da altri studi in merito. Come è possibile che ciò accada? Potrebbero esserci dei fattori specifici che hanno confuso le acque.

Il problema del dosaggio

In primo luogo c’è il problema del dosaggio.

Come si legge sopra nei dati, sono stati raccolti i dati dei pazienti trattati con QUALUNQUE dosaggio di Clorochina, e prevalentemente nel Nord-America, dove è noto che coi farmaci ci vadano abbondantemente pesanti. Infatti la dose media giornaliera di clorochina somministrata ai casi è di 765mg (2), valore piuttosto alto, garanzia di tossicità cardiaca. Ricordiamo che uno studio che abbiamo citato sopra aveva messo in confronto dosi di 450mg contro 1200mg, verificando l’elevata tossicità della dose alta rispetto alla dose bassa. Nello studio di Lancet la dose somministrata risulta intermedia tra le due. Nessuna sorpresa perciò che vi siano stati molti casi di tossicità cardiaca con il dosaggio medio rilevato.

Sarebbe stato molto utile piuttosto, nell’analisi scientifica, separare i gruppi in base alla dose somministrata, valutando in modo separato i risultati relativi alle dosi più basse. Probabilmente gli autori avrebbero scoperto che ai dosaggi bassi non vi sarebbe stato un aumento della mortalità.

Ci chiediamo allora: come mai non è stata condotta un’analisi separata tra il dosaggio più alto e quello più basso? Sembra quasi che lo studio sia stato condotto con una certa fretta, piuttosto che con una grande attenzione al dato stesso.

Per un utile confronto, riferiamo qui le dosi raccomandate dall’AIFA, l’agenzia italiana sul farmaco. Il protocollo di sperimentazione italiano Covid-19 prevede la somministrazione di 400mg x 2 il primo giorno, cioè 800 mg, seguiti da 400 mg i giorni successivi, per almeno 5 giorni. Il che significa (800+(500*4))/5 = 2800/5 dose media di 550 mg (5). Questi dosaggi ricalcano le dosi somministrate comunemente per l’artrite reumatoide.

Nel protocollo italiano è stata utilizzata perciò la dose standard consigliata per il trattamento dell’artrite reumatoide. Che è nota non avere importanti effetti collaterali di tossicità cardiaca.

Il problema dei soggetti analizzati

C’è da tenere in considerazione che lo studio è stato svolto prevalentemente su pazienti nord-americani. È noto che i pazienti in Nord America sono mediamente più obesi e hanno più problemi cardiovascolari. È perciò verosimile che dosi di clorochina intermedie e non basse, su pazienti compromessi a livello cardiovascolare, abbiano prodotto un aumento della tossicità. La clorochina a dosaggi alti può dare molti più problemi per il tipo di pazienti a cui viene somministrata.

La stessa considerazione vale tenendo conto che i soggetti erano ospedalizzati, quindi probabilmente mediamente più gravi e/o con maggiori patologie rispetto a quelli trattabili a domicilio, e quindi più soggetti ai potenziali effetti collaterali del farmaco.

La reale indicazione del trattamento con clorochina

Ricordiamo che la clorochina ha un tempo di efficacia piuttosto lungo, per cui il maggiore beneficio dal farmaco si ottiene quando somministrato in dosi BASSE per tempi LUNGHI. Nello studio su Lancet invece compaiono pazienti che la avevano ricevuta in dosi MEDIO-ALTE per tempi BREVI. Nessuna sorpresa, quindi, che i tempi brevi non abbiano consentito di raggiungere efficacia al farmaco, mentre le dosi medio-alte ne abbiano enfatizzato la tossicità.

Domanda n* 2: Come è possibile che L’OMS abbia così rapidamente tratto delle conclusioni in merito?

Le considerazioni relative alla popolazione dei pazienti, al problema dei soggetti e alla reale indicazione del trattamento con clorochina sono ben note agli autori dello studio su Lancet. Essi infatti, nei commenti, diffidano dal trarre conclusioni definitive dal loro studio e, anzi, suggeriscono l’esecuzione di ulteriori studi di approfondimento e/o di conferma del dato.

La sospensione dei trial clinici in atto da parte della OMS va invece esattamente nella direzione opposta. Questo atteggiamento, a livello scientifico, non ha per noi medici una spiegazione logica.

Ci auguriamo che si sia trattato unicamente di superficialità. Che i funzionari dell’OMS abbiano letto solo il riassunto dello studio e non lo studio per intero, ovvero che l’errore di valutazione sia occorso per superficialità e non per dolo. Perché bloccare gli altri studi clinici sulla base dei risultati del primo significa tagliare le gambe alla ricerca scientifica e non sapere mai più se davvero la clorochina sia efficace o meno, specialmente nel suo utilizzo principale, quello della prevenzione a domicilio e ad inizio malattia.

Clorochina e OMS: in conclusione facciamo chiarezza

Sospendere i trial clinici in atto è stata una mossa inattesa e sorprendente. È una operazione che si fa quando ci sono evidenze incontrovertibili che la tendenza di un fenomeno vada in un’unica direzione.

Abbiamo invece evidenziato i limiti dello studio su Lancet su cui si è basata la valutazione dell’OMS.

Ci è sembra una mossa dettata da considerazioni estranee alla scienza, delle quali non intendiamo occuparci. Non vogliamo pensare, come hanno già fatto in molti, che siano dettate da interessi che siano estranei a quelli scientifici. Ricordiamo che la clorochina, diversamente dagli antivirali o dai vaccini, costa poco ed è facilmente reperibile per tutti.

Dopo il ritardo nell’allarme Covid-19 iniziale e nel decretare la pandemia e nello sconsigliare l’uso delle mascherine ora siamo costretti, una volta ancora, ad osservare che nel comportamento dell’OMS vi sono innegabili crepe ed incrinature.

Dott. Marco De Nardin

Note e Bibliografia:

(1) Sono stati invece esclusi dallo studio i pazienti trattati 48 ore dopo la diagnosi, sotto ventilazione meccanica e quelli che avevano ricevuto il remdesivir.
(2) I dosaggi medi dei farmaci somministrati erano rispettivamente:
- chlorochina, 765 mg (SD 308) e 6,6 giorni (2·4);
- idrossiclorochina, 596 mg (126) e 4,2 giorni (1·9);
- chloroquine con macrolide, 790 mg (320) e 6,8 giorni (2·5);
- idrossiclorochina con macrolide, 597 mg (128) e 4, 3 giorni (2·0)