La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA): cos’è, diagnosi e trattamenti

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una malattia maligna delle cellule progenitrici linfoidi, linea ematopoietica da cui derivano i linfociti. La LLA può insorgere sia in adulti che in bambini ma è più frequente in questi ultimi, infatti, il 75% delle leucemie infantili sono LLA.

Le leucemie acute sono leucemie a prognosi maggiormente infausta rispetto alle leucemie croniche in quanto le cellule tumorali sono completamente afunzionali e si riproducono molto velocemente. Infatti nella LLA le cellule leucemiche molto immature si accumulano nel midollo osseo non permettendo la crescita delle cellule normali, le cellule leucemiche inoltre raggiungono il torrente ematico continuando a proliferare e raggiungendo tutti gli organi, causando quindi sintomi estremamente vari.

Classificazione della leucemia linfoblastica acuta

La classificazione della LLA dipende dalle caratteristiche cellulari e molecolari delle cellule leucemiche. La classificazione attualmente utilizzata, aggiornata nel 2008 dall’Organizzazione Mondiale della sanità, tiene conto sia del tipo cellulare delle cellule leucemiche sia del grado di maturazione.

Questa classificazione distingue:

• B-LLA: in cui le cellule leucemiche sono linfociti B afunzionali, in cui sono comprese Leucemia linfoide acuta B non altrimenti specificata e Leucemia linfoide acuta B con ricorrenti anomalie genetiche (ulteriormente suddivisa in sottotipi a seconda dell’anomalia presente)
• T-LLA: in cui le cellule leucemiche sono linfociti T afunzionali

Cause e fattori di rischio della LLA: eziologia

Gli eventi patogenetici precisi che portano allo sviluppo di questa malattia sono ancora sconosciuti, per cui si valutano principalmente i fattori di rischio che possono portare allo sviluppo della patologia. Tra i fattori di rischio principali vi sono:

• Sindromi genetiche ereditarie predisponenti come la sindrome di Down o l’atassia-telangiectasia
• Esposizione a:
  • radiazioni ionizzanti
  • farmaci chemioterapici
  • forti campi magnetici
  • specifici solventi per un tempo prolungato.

Per lo sviluppo di alcuni casi di LLA è stata dimostrata anche un’origine prenatale, poiché studi in gemelli monozigoti hanno permesso di identificare dei cloni preleucemici causati da riarrangiamenti cromosomici che portano allo sviluppo di LLA infantili.

La genetica ha quindi un ruolo fondamentale nello sviluppo di LLA. Si ritiene infatti che la leucemia linfoblastica acuta abbia origine da varie importanti modifiche nel codice genetico nelle cellule progenitrici del sangue che sono impegnate a differenziarsi nella via dei linfociti T o B, come mutazioni che conferiscono la capacità di autorinnovamento illimitato o che ne bloccano lo stadio maturativo. Tra i cambiamenti genetici che portano all’insorgenza di LLA vi sono spesso traslocazioni cromosomiche (che causano lo spostamento di parti di un cromosoma in un altro cromosoma) mediante cui si forma per esempio il Cromosoma Philadelphia, presente nella maggior parte dei casi di LLA, che regola delle vie di autorinnovamento illimitato.

Sintomi della LLA

La leucemia linfoblastica acuta di solito inizia lentamente prima di diventare rapidamente grave quando il numero di globuli bianchi immaturi (blasti) nel sangue aumenta; la maggior parte dei sintomi sono causati dalla mancanza di globuli sani.

I sintomi includono:

• Cute pallida
• Senso di malessere generale
• Stanchezza
• Maggior numero di infezioni
• Epistassi o sanguinamenti gengivali
• Febbre
• Dolore alle ossa e alle articolazioni
• Dolore addominale
• Perdita di peso
• Eruzioni cutanee violacee

Quando la malattia peggiora e le cellule tumorali si diffondono dal circolo sanguigno al sistema nervoso centrale possono presentarsi sintomi neurologici come mal di testa, convulsioni, problemi visivi o vertigini.

Diagnosi della leucemia linfoblastica acuta

Quando si sospetta una LLA, a causa di sintomi sopra indicati, il primo passo per confermare la diagnosi è l’effettuazione di un prelievo di sangue e di un prelievo di midollo osseo. Mediante il prelievo sanguigno si valuta il numero dei globuli bianchi anormali mentre l’analisi di citometria a flusso è il gold standard diagnostico per identificare il lineage cellulare implicato nella malattia.

E’ importante valutare le cellule leucemiche a livello del midollo osseo perché la morfologia delle cellule leucemiche nel sangue periferico può essere significativamente diversa da quella del midollo osseo.

Mediante questi test si ha la conferma certa della malattia, tuttavia è importante effettuare anche altri test che saranno di supporto al trattamento terapeutico. Tra questi test vi sono:

• Test citogenetici che consentono di identificare la composizione genetica delle cellule cancerose in un campione di sangue, midollo osseo o altro tipo di tessuto poiché variazioni genetiche specifiche possono avere un impatto importante sul trattamento.
• Test di immunofenotipizzazione per studiare il fenotipo (morfologia cellulare e funzionalità) delle cellule leucemiche poiché i trattamenti possono essere leggermente diversi per ciascun tipo di leucemia linfoblastica acuta.
• Reazione a catena della polimerasi (PCR) su cellule del sangue per monitorare la risposta al trattamento.
• Biopsia del linfonodo, Tomografia computerizzata (TC) e radiografia per valutare la diffusione della malattia e la presenza di linfonodi ingrossati.

Trattamento terapeutico della LLA

Il trattamento terapeutico per la LLA viene di solito svolto in 3 diverse fasi:

1. Induzione alla remissione: in cui si cerca di eliminare le cellule leucemiche nel midollo osseo, ripristinare l’equilibrio delle cellule nel sangue e alleviare i sintomi.
   L’eliminazione delle cellule leucemiche si svolge mediante forte chemioterapia in ambiente controllato in quanto tale terapia può aumentare la vulnerabilità alle infezioni. Il farmaco utilizzato è di solito il metotrexate per via endovenosa che può essere associato a terapie mirate in casi particolari, come in presenza del cromosoma Philadelphia, o a terapia steroidea per migliorare l’effetto della chemioterapia. Queste terapie possono causare vari effetti collaterali come stanchezza, perdita di appetito, ulcere in bocca, eruzioni cutanee, infertilità e perdita di capelli.
2. Consolidamento: per l’eliminazione delle cellule leucemiche rimaste. Questa fase è abbastanza lunga e consiste in farmaci chemioterapici che vengono somministrati in regime ambulatoriale.
3. Mantenimento: consiste nella somministrazione di farmaci chemioterapici più leggeri e check-up continui per essere sicuri che la malattia non si ripresenti. Questa fase dura circa 2 anni.

Alla terapia in 3 fasi possono essere associati altri trattamenti tra cui:

• Radioterapia
• Trapianto di midollo osseo
• Immunoterapia

I trattamenti per curare la LLA sono trattamenti che possono causare complicazioni che è importante tenere sotto controllo. Tra le complicazioni vi sono un maggior rischio di infezioni, sanguinamenti di vario tipo, infertilità, ansia e depressione.

Prevenzione della leucemia linfoblastica acuta

Non è possibile purtroppo prevenire lo sviluppo di LLA ma potrebbe essere utile valutare un’analisi genetica soprattutto in caso di familiarità alla malattia; è inoltre bene tener conto dei sintomi e rivolgersi al medico in caso di malessere in modo tale da affrontare precocemente la malattia.

Dott. Marco De Nardin

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Referenze:

1. Acute lymphoblastic leukaemia – NHS
2. Chan KW, Acute Lymphoblastic Leukemia, Curr Probl Pediat 2002, doi:10.lO67/mps.2002.121790
3. Pui CH et al, Acute Lymphoblastic Leukemia, The Lancet 2008, doi:10.1016/S0140-6736(08)60457-2