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In questo studio del 2022 si è cercato di analizzare i cambiamenti strutturali della corteccia motoria e della sostanza bianca che si sviluppano con il morbo di Parkinson.
Morbo di Parkinson e corteccia motoria
Il morbo di Parkinson è una patologia neuro-degenerativa cronico-progressiva che ha come bersaglio il sistema nervoso extrapiramidale.
La tetrade sintomatologica tipica del morbo di Parkinson è costituita da:
- Ipobradicinesia;
- Tremore;
- Aumento del tono muscolare di tipo plastico;
- Instabilità posturale, anche se molto tardiva.
Dal punto di vista istopatologico risulta caratterizzata dalla degenerazione della Sostanza Nigra (pars compatta) che porta a depauperamento neuronale: la conseguenza è una ridotta stimolazione dopaminergica nigro-striatale.
Una caratteristica neuropatologica del morbo è la presenza dei cosiddetti corpi di Lewy: si tratta di inclusioni acidofile neuronali che contengono aggregati di α-sinucleina e ubiquitina che vanno a interrompere la rete dei microtubuli e il citoscheletro di actina. Ne risulta una compromissione importante della funzione e della sopravvivenza neuronali.
Gli stadi e l’evoluzione del Parkinson vengono generalmente classificati tramite il fenotipo motorio e la gravità nigrostriatale. Si distinguono tre periodi:
- un periodo motorio latente in cui inizia la degenerazione nigrostriatale ma c’è ancora una compensazione funzionale;
- il periodo motorio prodromico in cui si verificano sottili manifestazioni motorie;
- un periodo clinicamente progressivo con sintomi motori diagnostici.
Dati recenti [1] mostrano che l’evoluzione del morbo avviene di concerto con i cambiamenti nella corteccia motoria. In particolare l’eccitabilità della corteccia motoria risulta già alterata nel periodo prodromico precedente la diagnosi del morbo.
Anche le anormali aggregazioni dell’α-sinucleina (αSyn) sembrano propagarsi nelle diverse regioni del cervello secondo uno schema standard [2].
Approfondimento: il Morbo di Parkinson
Il Morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa cronico-progressiva.Le patologie neurodegenerative sono malattie a carattere cronico progressivo, più o meno lento, che hanno la caratteristica di interessare in maniera selettiva o largamente prevalente determinati sistemi bersaglio:
Caratteristiche dello studio
- Tipo di studio:Â Studio longitudinale
- Luogo: Ospedale della città -contea cinese di Ruijin, tra il 2017 e il 2019.
- Tipi di pazienti: I partecipanti avevano un’età compresa tra i 56 e i 73 anni [3] e sono stati divisi in due gruppi: un gruppo di controllo e uno con soggetti affetti da disordini del sonno REM [4]. Nessuno dei partecipanti presentava già Parkinson motorio.
Scopo dello studio: nel Parkinson quali cambiamenti strutturali si incontrato nella corteccia motoria e nella sostanza bianca?
Infatti si suppone che l’esame longitudinale di queste strutture permetta di:
- comprendere in che modo avvenga il declino neuronale
- capire quali siano i segnali predittivi che giustificano un’ulteriore valutazione medica.
L’ipotesi è dunque che l’imaging e le analisi istochimiche possano aiutare a individuare quali siano e dove avvengano i cambiamenti strutturali tipici del morbo. Allo stesso tempo, bisogna contestualizzare questi cambiamenti nel quadro più ampio dell’avanzamento degenerativo della patologia.
Progettazione e risultati dello studio
Parallelamente è stata condotta una valutazione strutturale [6] post-mortem della corteccia motoria e della sostanza bianca in campioni di tessuto cerebrale di soggetti [7] a cui era stato diagnosticato il morbo di Parkinson. Su tali campioni sono state poi condotte specifiche analisi di immunoistochimica [8] e immunofluorescenza [9].
Per valutare le anomalie correlate allo sviluppo del morbo di Parkinson si è proceduto poi a un confronto [10] tra i vari dati ottenuti [11].
Alla visita di follow-up, i pazienti con disordini del sonno REM risultavano aver sviluppato un morbo di Parkinson motorio prodromico.
Le analisi hanno riscontrato anomalie precoci nella corteccia motoria e nella sostanza bianca durante le prime manifestazioni motorie del Parkinson prodromico.
In particolare:
- Valori anomali di anisotropia frazionaria (FA) [12];
- Diminuzione e disfunzioni a carico del trasportatore della dopamina dei gangli basali (DAT);
- Minore allineamento degli assoni e maggiore disorganizzazione;
- Cambiamenti negli oligodendrociti associati a un aumento della loro dimensione media;
- Aumento di αSyn e diminuzione della sua solubilità ;
- Accumulo di αSyn negli assoni del tratto motorio principalmente sotto forma di neuriti di Lewy;
- Alterazioni della mielinizzazione [13]
- Grande aumento dei livelli della catena leggera dei neurofilamenti (NFL) assonali e citoplasmatici [14];
- Ipoattività e minore eccitabilità neuronale nella corteccia motoria;
- Progressivo deterioramento dell’integrità assonale.
Conclusioni
Tra i più significativi sicuramente figurano i livelli di αSyn, l’inibizione della maturazione degli oligodendrociti, l’iper-ramificazione [15] e la disorganizzazione degli assoni. È inoltre da notare che all’inizio delle manifestazioni motorie tipiche del morbo, vi è un aumento della dimensione del fascio di fibre nel tratto corticospinale e che tale aumento continua con la progressione della malattia.
Infine un fattore su cui gli autori sperano si indaghi meglio in futuro è rappresentato dai livelli plasmatici della catena leggera dei neurofilamenti (NFL). Infatti il suo ruolo diagnostico è centrale e merita senza dubbio ulteriori approfondimenti.
Bibliografia: fonti e note
ARTICOLO ORIGINALE:Â Adaptive structural changes in the motor cortex and white matter in Parkinson’s disease
[1]Â Motor and non-motor circuit disturbances in early Parkinson disease: which happens first?
[2] La corteccia motoria è in gran parte risparmiata dai corpi di Lewy fino all’ultimo stadio della malattia.
[3] L’esordio avviene generalmente intorno ai sessant’anni.
[4] Presenti in 2/3 degli affetti da Parkinson. In particolare, la iRBD è una parasonnia che si riscontra quando l’attività onirica e l’atonia muscolare si dissociano. L’inibizione del tono muscolare viene a mancare e il paziente mima sul piano motorio i contenuti del sogno.
[5] Una tecnica di Risonanza Magnetica che analizza le proprietà diffusive e la direzionalità del flusso delle molecole d’acqua in tessuti in vivo, per comprenderne l’architettura.
[6] Le sezioni erano fissate in formalina e incluse in paraffina (FFPE). Hanno utilizzato tessuto congelato della corteccia motoria per la misurazione dei livelli costitutivi delle proteine assonali, mieliniche e oligodendrocitarie.
[7] Forniti dalle banche di cervelli del New South Wales.
[8] Sezioni tagliate con un microtomo e poi montate su vetrini adesivi per microscopio Serie 2 (Trajan Scientific Medical, AU). Prima della colorazione sono state decerate e reidratate con xilene ed etanolo. Per l’immunoistochimica, sono state bloccate con siero di cavallo normale al 5%, quindi incubate con anticorpi primari per 48 ore a 4 °C, seguite dall’anticorpo secondario ImmPRESSâ„¢-fosfatasi alcalina (AP), perossidasi di rafano (HRP), IgG anti-topo e anti-coniglio.
[9] Ottimizzano la co-etichettatura dell’immunofluorescenza (IF) utilizzando combinazioni di anticorpi primari per consentire il rilevamento simultaneo di tre antigeni e scansionano le sezioni per l’immunoistochimica (IHC) e l’immunofluorescenza (IF) colorate utilizzando uno scanner per vetrini Olympus VS120. Regolano e ritagliano le immagini digitali per il campionamento (ROI; 1050 × 700 μm2) utilizzando il software VS-DESKTOP (Olympus Soft Imaging Solutions GmbH, ver. 2.9 13753).
[10] Utilizzano il Threshold-Free Cluster Enhancement incorporato nella libreria software FMRIB (v6.0) per la correzione di confronti multipli con 10.000 permutazioni e un test di Kruskal-Wallis seguito dal test del confronto multiplo di Dunn per il rilevamento di differenze di coerenza, intensità e diametro degli assoni.
[11] Considerando indicatori scelti come numero e dimensioni dei neuroni, morfologia, ecc.
[12] La riduzione dei valori di anisotropia frazionaria nella circonvoluzione precentrale e postcentrale è una tendenza tipica dei processi di invecchiamento. Tuttavia, un suo aumento nella corteccia motoria e nella sostanza bianca all’inizio dei cambiamenti degenerativi nel tratto nigrostriatale ha, secondo gli autori, un significato compensatorio.
[13] Hanno riscontrato una progressiva riduzione della mielinizzazione della sostanza bianca del tratto motorio nelle fasi iniziali. Contemporaneamente un fenotipo ipermielinizzante di oligodendrociti viene espresso nella corteccia motoria sovrastante in risposta all’aumento della NFL corticale. L’ipomielinizzazione assonale nei Parkinson motorio diventerà evidente solo negli stadi progressivi della malattia e sarà associata alla tossicità dell’α-Syn.
[14] Indica una sovraregolazione della proteina e un rallentamento del suo metabolismo, a discapito della catena media e pesante dei neurofilamenti.
[15] Potrebbe avere significato compensatorio adattivo.
