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In questo recente studio si è voluto verificare se l’inibizione del recettore FXR possa in qualche modo migliorare i sintomi dei pazienti affetti da Covid-19.
Sintomi del Covid-19: il ruolo del recettore FXR
Allo stato attuale una delle strategie più efficaci per contrastare i sintomi indotti dal COVID-19 può consistere nell’impedire il legame tra il virus responsabile dell’infezione (il SARS-CoV-2) e il recettore endogeno a cui aderisce, ovvero l’ACE2.
L’ACE2, o enzima 2 di conversione dell’angiotensina, è una proteina di membrana, molto espressa nel tratto polmonare, nell’epitelio gastrointestinale e in quello biliare. Il fatto che tale proteina sia più abbondante in questi tessuti rende ragione del particolare tropismo esercitato dal virus SARS-CoV-2 nell’albero respiratorio e nel sistema gastrointestinale, producendo una serie di sintomi conseguenti. [1]
Alcune strategie farmacologiche si basano sull’impedimento fisico del legame tra la proteina S (Spike) del virus e l’ACE2. Una linea di ricerca molto interessante si sta concentrando invece nel controllare direttamente l’espressione di questa proteina, l’ACE2, a livello genico.
Non sono purtroppo disponibili dati a sufficienza per comprendere le vie di trascrizione che regolano l’espressione di questa proteina di membrana, ma lo studio in oggetto ha individuato il possibile ruolo del recettore del farnesoide X degli acidi biliari (FXR) nel modulare direttamente l’espressione di ACE2 nei colangiociti.
Caratteristiche dello studio
- Tipo di studio: Studio osservazionale sperimentale.
- Luogo: Regno Unito.
- Modalità di analisi: Studio analitico in vitro ed ex situ e revisione della letteratura.
Scopo dello studio: il recettore FXR può migliorare i sintomi del Covid-19?
Gli autori di questo interessante studio hanno tentato di comprendere come, disturbando il meccanismo di espressione genica del recettore ACE2 attraverso FXR, si potesse giungere a dei benefici clinici osservabili relativi al tempo di ricovero o al ricovero in terapia intensiva nei pazienti affetti da COVID-19.
Progettazione dello studio
Lo studio in oggetto ha cercato di rispondere al suo obiettivo in diverse modalità.
- La prima modalità è consistita nel saggiare in vitro (in provetta), l’azione di due farmaci: l’acido ursodesossicolico (UDCA) e lo z-guggulsterone (ZGG)¹, entrambi antagonisti di FXR, per valutare la variazione parallela di ACE2.
- La seconda modalità si è effettuata ex situ: si è osservata l’azione di UDCA iniettato per via sistemica in un organoide che riproduce le fattezze delle vie biliari umane, adeguatamente perfuso come un vero e proprio organo.
- La terza modalità si è limitata ad osservare le informazioni provenienti dalle banche dati circa la somministrazione di UDCA in pazienti colestatici o affetti da epatopatia cronica, con il fine di rilevarne i livelli di ACE2 nei tessuti.
Risultati
I risultati di questo studio combinato hanno evidenziato che:
- I farmaci antagonisti di FXR, ovvero UDCA e ZGG, contribuiscono a ridurre i livelli di ACE2, conferendo resistenza all’infezione da SARS-CoV-2 in vitro.
- In organoidi umani adeguatamente perfusi nella modalità ex situ, la somministrazione sistemica di UDCA attenua la concentrazione di ACE2 e l’infezione del virus ex vivo².
- Nei pazienti colestatici che assumono UDCA come terapia, i livelli di ACE2 nei tessuti si abbassano e sono inferiori rispetto a quelli di un tessuto donato da un soggetto non malato.
Conclusioni
L’inibizione del recettore FXR è una strategia innovativa e importante per controllare in senso negativo l’espressione della proteina di membrana ACE2, sfruttata dal virus SARS-CoV-2 per penetrare all’interno delle cellule dell’organismo.
Questo studio ha dimostrato che i farmaci antagonisti di FXR, e in particolar modo l’UDCA, riescono a far calare la concentrazione membranaria di ACE2, proteggendo dunque dall’infezione virale in vitro ed ex vivo.
Probabilmente, anche se bisogna attendere ulteriori verifiche, la terapia con questi farmaci è inoltre responsabile del miglioramento dei sintomi e dell’esito clinico nei pazienti affetti da COVID-19.
Bibliografia: fonti e note
ARTICOLO ORIGINALE: Brevini T, Maes M, Webb GJ et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022).
[1] Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020 Jul;251(3):228-248.
Nota 1. L’acido ursodesossicolico (UDCA) è un acido biliare secondario che può essere impiegato in terapia nei pazienti affetti da colangite biliare. Lo z-guggulsterone (ZGG) è invece un idrossisteroide, largamente utilizzato nella chemioterapia dei tumori del pancreas.
Nota 2. La dicitura ex situ si riferisce ad un organo (organoide in questo caso) situato al di fuori del proprio distretto di appartenenza o al di fuori dell’organismo stesso. Ex vivo è un termine simile e si applica a delle sperimentazioni biologiche che vengono condotte su un tessuto estraniato dall’organismo. Tale tessuto, posto in un ambiente esterno, presenta minima alterazione delle condizioni naturali.
