Il rocuronio

Che cos’è il rocuronio

Il rocuronio è un farmaco bloccante neuromuscolare non depolarizzante, di frequente utilizzo in anestesia perchè permette il rilassamento muscolare durante interventi chirurgici e ventilazione meccanica.

Il rocuronio è un antagonista amminosteroideo del recettore nicotinico dell’acetilcolina; quest’ultimo è un recettore ionotropo transmembrana che lega l’acetilcolina, permettendo il flusso di cationi e la contrazione delle cellule muscolari.

Pur appartenendo ad una classe molto ampia di molecole, risulta essere uno dei bloccanti maggiormente utilizzati perché ha azione rapida e reversibile.

Un po’ di storia

Il rocuronio fu introdotto nell’uso clinico per la prima volta nel 1994, dopo anni di ricerca volta all’ottenimento di una molecola che avesse un rapido inizio di azione, ma una durata clinica di 10-12 minuti. Di fatto, si cercava di sostituire la classe di farmaci maggiormente utilizzati in anestesia: i rilassanti muscolari depolarizzanti e, tra essi, la succinilcolina, anche nota con il termine di sussametonio.

Quest’ultima determina una serie di effetti collaterali, tra cui ipercalcemia, aumento della pressione intraoculare e dolori muscolari.
Prima di giungere alla formulazione del rocuronio, però, vennero resi disponibili l’atracurio e il vecuronio, entrambi bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, con un rapido inizio d’azione, seppur più lento di quello del sussametonio.

La scoperta del rocuronio rappresentò, invece, una svolta decisiva, in quanto il rocuronio ha una struttura simile a quelle di atracurio e vecuronio, ma è meno potente: pertanto, può essere somministrato in dosi maggiori. Ciò consente, quindi, di avere un numero maggiore di molecole tali da legare più recettori nicotinici e da indurre un blocco muscolare in tempi minori.

Meccanismo d’azione del rocuronio

Il rocuronio e in generale i bloccanti neuromuscolari agiscono a livello delle sinapsi muscolari. In particolare competono con i recettori colinergici nicotinici situati a livello della placca motrice. La placca motrice (o giunzione muscolare) è una regione specializzata della fibra muscolare dove termina la fibra nervosa motrice, il cui assone, in prossimità della placca motrice, perde la guaina mielinica e si ramifica in branche che contengono vescicole di neurotrasmettitore.

Normalmente quando si genera un impulso elettrico nel monticolo assonico, questo si trasmette lungo l’assone per giungere alla porzione pregiunzionale della sinapsi neuromuscolare. L’impulso elettrico, dunque, permette il rilascio delle vescicole di acetilcolina, che si legano e attivano i recettori nicotinici a livello della membrana postsinaptica. L’attivazione recettoriale permetterà l’avvio dei meccanismi per la contrazione muscolare.

La presenza di un antagonista dell’acetilcolina, nella fattispecie il rocuronio, impedisce il legame tra l’acetilcolina ed il suo recettore e, quindi, la contrazione muscolare.

Impieghi, modalità di utilizzo, indicazioni

Il rocuronio è utilizzato in pazienti adulti e pediatrici come coadiuvante all’anestesia generale, per agevolare l’intubazione tracheale e per rilasciare la muscolatura scheletrica durante gli interventi chirurgici. Negli adulti è anche indicato per facilitare l’intubazione e la ventilazione meccanica in terapia intensiva, nei pazienti critici.

Le principali indicazioni per l’utilizzo del rocuronio sono:

• Facilitare l’intubazione endotracheale in condizioni elettive e di emergenza;
• Facilitare gli interventi chirurgici, fornendo una paralisi della zona interessata;
• Rilassare la parete toracica per facilitare la ventilazione meccanica in pazienti critici, ma sotto adeguata sedazione
• Prevenire i brividi nei pazienti dopo rianimazione cardiaca e dopo il ritorno della circolazione spontanea durante l’ipotermia terapeutica
• Fornire una dose defascicolante per prevenire fascicolazioni durante la paralisi muscolare depolarizzante per prevenire la mialgia (1).

A tal proposito, nel 1998 è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco (2) che ha dimostrato che il rocuronio è il migliore tra gli altri pretrattamenti utilizzati nella prevenzione delle fascicolazioni muscolari successive all’iniezione di succinilcolina. (3) Tra gli altri farmaci utilizzati nello studio vi sono farmaci come mivacurio, atracurio, vecuronio, d-turbocurarina ed un trattamento di controllo.

Interazioni farmacologiche, farmacocinetica e farmacodinamica

Il rocuronio, al pari del vecuronio, è un amminosteroide monoquaternario, ma è meno potente in quanto presenta una ED95 (ossia la dose necessaria a reprimere il 95% delle contrazioni) di 0.3 mg/kg, a differenza del vecuronio, la cui ED95 è di 0.056 mg/kg.
È stato dimostrato che una dose di 0.6 mg/kg inizia il proprio effetto dopo 60-90 secondi sul muscolo adduttore del pollice. I muscoli adduttori della laringe, invece, sono più resistenti, tant’è che presentano un picco d’azione più tardivo, più variabile e meno profondo. Il diaframma è ancora più resistente, tant’è che una dose di 0.6 mg/kg ha un effetto paragonabile a quello di 0.5 mg/kg sull’adduttore del pollice. (4)

Sono stati, inoltre, condotti ulteriori studi in merito alla farmacodinamica e alla farmacocinetica del rocuronio. In particolare uno studio del 1991 ha dimostrato come il rocuronio sia simile al vecuronio in termini di farmacocinetica e come riesca a determinare eccellenti condizioni per l’intubazione un minuto dopo dalla somministrazione.(vedi)
È del 1997, invece, lo studio che attesta che le donne siano più sensibili al rocuronio rispetto agli uomini; ciò suggerisce che la dose di routine di rocuronio andrebbe ridotta nel caso di una somministrazione in pazienti di sesso femminile.(vedi)

Rocuronio: posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio del rocuronio, come per altri miorilassanti, deve essere stabilito in maniera individuale per ogni paziente, tenendo conto del tipo di anestesia e della durata di ogni intervento.

Va, pertanto, considerato che:

• possono esserci interazioni con altri farmaci assunti dal paziente
• l’effetto di blocco neuromuscolare del rocuronio è potenziato dagli anestetici inalatori

Pertanto, si consiglia di somministrare dosi di mantenimento più piccole ad intervalli meno frequenti o usando velocità di infusione inferiori.
Va tenuto, inoltre, in conto che il rocuronio bromuro deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattie neuromuscolari o guariti dalla poliomielite, in quanto questi ultimi potrebbero avere una risposta alterata. Allo stesso modo i pazienti con miastenia gravis o sindrome miastenica possono avere una risposta molto accentuata.

Gli effetti del blocco da rocuronio risultano essere aumentati anche in presenza di ipotermia o di gravi alterazioni elettrolitiche, come ipopotassemia dovuta a forte vomito o terapia con diuretici.
I pazienti con ustioni, invece, sviluppano resistenza, così come i pazienti con patologie cardiovascolari o stati che comportino un aumento del volume sanguigno, che presentano una più lenta insorgenza dell’azione.

Monitoraggio del blocco neuromuscolare

L’APSF (Anesthesia Patient Safety Foundation) consiglia l’uso di stimolatori nervosi periferici che consentano di monitorare gli effetti del blocco neuromuscolare tramite stimolazioni elettriche.

Di solito, si scelgono due siti di stimolazione: l’avambraccio distale o la zona intorno agli occhi. Tramite due elettrodi posti sull’avambraccio, infatti, si può stimolare il nervo ulnare e quindi evocare un riflesso nel muscolo adduttore del pollice; tramite la stimolazione del nervo facciale, invece, si evocano dei riflessi del muscolo orbicolare dell’occhio.

Le stimolazioni, in quanto indotte, possono essere controllate e confrontate: di solito, se ne inducono quattro per valutare la contrazione muscolare. In generale il rilassamento è sufficiente a garantire l’attività chirurgica in presenza di una perdita di 2 treni di stimolazione su 4; se si perdono tutti e quattro, allora non si somministra ulteriore miorilassante, fino al recupero di alcune contrazioni. È inoltre possibile calcolare il rapporto TOF, definito come il rapporto tra la quarta contrazione e la prima indotta ed anch’esso può orientare nella somministrazione.

Controindicazioni

Il rocuronio può dar luogo ad effetti indesiderati, come le reazioni nel sito di iniezione, osservate, in particolare, nel 16% dei pazienti sottoposti ad anestesia a sequenza rapida con propofol. I bloccanti neuromuscolari, inoltre, possono indurre rilascio di istamina locale e a livello sistemico; pertanto si possono avere reazioni eritematose nel sito di iniezione e/o generalizzate.
La reazione avversa più frequente agli agenti bloccanti consiste in un’azione farmacologica più prolungata, che determina vari effetti, dalla debolezza muscolare fino alla paralisi prolungata nel tempo, che può dare insufficienza respiratoria o apnea.

Gli antidoti al rocuronio: il Sugammadex

È possibile annullare gli effetti del rocuronio, inclusa la paralisi muscolare che esso induce, tramite gli anticolinesterasici e il sugammadex.

Gli anticolinesterasici sono farmaci che impediscono il metabolismo dell’acetilcolina bloccando l’azione della colinesterasi, l’enzima che degrada l’acetilcolina. Tra i farmaci di questa classe, va segnalata la neostigmina, la cui somministrazione dipende direttamente dal blocco neuromuscolare. Se non ci sono contrazioni o ne sono presenti meno di due, per esempio, non è raccomandata la somministrazione di neostigmina.

Il sugammadex, invece, è un farmaco che blocca rocuronio, vecuronio e pancuronio incapsulandoli e prevenendone l’interazione con la giunzione neuromuscolare.
Siccome non agisce con la colinesterasi, non produce effetti collaterali cardiaci e può essere utilizzato a qualsiasi livello di blocco neuromuscolare.
Nel 2017, è stato, inoltre, condotto uno studio scientifico con lo scopo di confrontare gli effetti dovuti all’azione del sugammadex rispetto a quelli provocati dalla neostigmina. È stato dimostrato che il sugammadex è più rapido nell’invertire la paralisi indotta da rocuronio rispetto alla neostigmina e che i pazienti trattati con sugammadex hanno presentato il 40% in meno degli effetti avversi rispetto a quelli trattati con neostigmina. (7)

Fonti e note

• (1) Le indicazioni sono direttamente riportate dall’articolo “Rocuronium”, di A.Jan, H.R.Wermuth, A.Dua, K.Singh,
  C.V.Maani, disponibile al link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539888/
• (2) Uno studio si definisce in doppio cieco quando né il paziente né lo sperimentatore sono a conoscenza di quale
  trattamento verrà somministrato, se quello oggetto di studio o il placebo
• (3) Maggiori informazioni in merito allo studio sono disponibili al seguente link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9669004/