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La sclerosi Multipla (SM) rientra nelle malattie demielinizzanti infiammatorie del sistema nervoso centrale: sono patologie che colpiscono la sostanza bianca [1], infatti vengono anche chiamate leucoencefalopatie.
E’ la più frequente tra esse, e perciò rappresenta la causa maggiore di disabilità neurologica del giovane adulto.
E’ caratterizzata da una distruzione focale della guaina mielinica e dalla frequente formazione di una cicatrice astrocitaria.
Vediamo con maggiore dettaglio di cosa si tratta.
Eziologia e patogenesi delle malattie demielinizzanti infiammatorie
Le malattie demielinizzanti sono caratterizzate da una perdita della mielina, che è una sostanza fondamentale per il buon trasferimento dei segnali elettrici tra le cellule nervose.
Le placche di demielinizzazione sono disseminate nel SNC ma hanno predilezione per strutture quali i nervi ottici, il tronco encefalico e la sostanza bianca profonda periventricolare.
La distruzione progressiva della mielina è riconducibile a un’aggressione immuno-mediata, che è sempre presente in queste patologie. Esse sono definite perciò “malattie infiammatorie a carattere immuno-mediato della mielina oligodendrocitaria”, cioè della mielina specifica delle cellule del Sistema Nervoso Centrale, gli oligodendrociti appunto. [2]
Oltre al danno alla mielina delle cellule nervose si può assistere al danno della struttura nervosa della cellula stessa, detto degenerazione assonale o degenerazione walleriana: consiste in una alterazione della fibra nervosa per quanto riguarda sia la componente mielinica che assonale e una degenerazione a ritroso di tutta la fibra fino al corpo cellulare, con l’instaurarsi di un’atrofia.
La mielina ha infatti anche un ruolo trofico nei confronti dell’assone, per cui un’alterazione della mielina, se non porta ad una restitutio ad integrum della stessa mielina, può portare ad una cicatrice astrocitaria, una alterazione dell’assone sottostante, e via via a una degenerazione di tutta la fibra nervosa.
Così facendo, con l’andar del tempo, questa degenerazione di più fibre nervose conduce ad un’atrofia dei corpi cellulari, quindi ci si trova di fronte a patologie che se all’inizio interessano la sostanza bianca sul piano infiammatorio, portano poi ad un’atrofia cerebrale per riduzione della sostanza grigia.
Questo meccanismo accomuna tutte le malattie infiammatorie del SNC, mentre varia l’espressione clinica e il decorso.
L’esordio è sempre subacuto, poiché si tratta di infiammazione; il decorso può variare. [3]
Fattori di rischio, prognostici ed esordio della sclerosi multipla
Fattori di rischio e di predisposizione alla sclerosi multipla
La malattia è poli-fattoriale classica, dove sussistono fattori genetici ed ambientali che costituiscono dei fattori di rischio in aggiunta a degli eventi specifici che scatenano la malattia in ultima istanza.
La predisposizione genetica coinvolge il sistema HLA e la sua relazione con l’ambiente, in particolare su soggetti più vulnerabili, come i sardi, in cui circola un assetto genetico predisponente più importante; si correla anche con l’età (infantile o adolescenziale, nella maggior parte dei casi tra i 20 e 40 anni).
La storia naturale di pre-esordio clinico si manifesta in soggetti che hanno una suscettibilità genetica che si basa su alcuni aplotipi HLA, la presenza di geni candidati, come ad esempio sull’ IRL1 e l’osservazione di aggregazioni familiari, anche se rare.
Esistono anche dei fattori esogeni predisponenti:
- infezioni
- bassa esposizione alla luce solare
- alimentazione nelle prime fasi di vita
- agenti fisici
- agenti ormonali
Questi ultimi, interagendo con la suscettibilità genetica, sviluppano un tratto di predisposizione per la SM. E’ presente in questo momento nel soggetto una patologia immunomediata sistemica che ancora non è una patologia del SNC, con la quale un soggetto si ritrova asintomatico per numerosi anni. Infine il sopraggiungere di fattori scatenanti è in grado di sviluppare la malattia conclamata.
Fattori scatenanti della sclerosi multipla
Vi sono, nel corso della vita dell’individuo, alcuni fattori scatenanti che innescano la malattia conclamata.
Essi avvengono molto probabilmente intorno ai 18 anni, verso tarda adolescenza; infatti l’esordio clinico della malattia è tra i 20 e i 40 anni nella maggior parte dei casi.
Questi eventi scatenanti danno luogo al passaggio di questa azione periferica immunitaria verso il Sistema Nervoso Centrale: si ha una caduta della funzione di filtro e protezione da parte della Barriera Emato-Encefalica nei confronti ad esempio delle infezioni periferiche.
Così la risposta immunitaria passa all’interno del comparto nervoso centrale, nella sostanza bianca, e lì inizia a dar luogo, a cascata, ad infiammazione con target sulla mielina, poiché in qualche modo c’è una risposta crociata verso gli antigeni della mielina, e a dar luogo all’infiammazione.
Questo è l’esordio biologico della malattia: in questo momento il paziente può ancora essere asintomatico, ma la malattia è diventata del SNC.
Quando avanza, o in occasione dell’esordio biologico o più avanti, con l’accumulo delle aree di infiammazione o con l’interessamento di aree cerebrali più significative dal punto di vista clinico (aree midollari, troncoencefaliche, nervo ottico), si parla di esordio clinico.
Qual è il rischio di sviluppare la sclerosi multipla tra i familiari di un ammalato?
Il rischio della cosiddetta “ricorrenza familiare”, è:
- molto simile nei soggetti adottati, perchè non condividono la genetica con il soggetto affetto
- appena aumentato nei cugini, che condividono solo una parte del genoma con il probando affetto
- nei nipoti e zii, appena aumentato;
- aumentato via via nei fratellastri, figli, genitori, fratelli, gemelli dizigoti (che condividono una parte del genoma, ma incide molto anche il fattore ambientale), fino ad arrivare ai gemelli omozigoti (che hanno lo stesso tipo di corredo genetico, che rappresentano il rischio in assoluto più alto).
I fattori ambientali nella genesi della sclerosi multipla
- che insistono sulla popolazione generale, generando incidenza di SM;
- altri che intervengono sull’attività di malattia in senso di ricaduta,
- così come esistono fattori ambientali che insistono su quella che è la progressione di malattia.
Questo schema racchiude e riassume le conoscenze attuali relative al ruolo di fattori ambientali e stili di vita, quali obesità, quantità di vitamina D nel siero, inquinamento atmosferico, fumo di sigaretta, dieta, ecc.
Alcuni fattori di rischio ambientale hanno ormai destato interesse e costituiscono evidenze molto forti.
Quelli con livelli di evidenza maggiore sono:
- abitudine al fumo di sigaretta (attivo e passivo);
- infezione da virus di Epstein-Barr, non tanto la sieropositività, la quale è presente nel 98% della popolazione, quanto la malattia mononucleosi infettiva, soprattutto se contratta in età adolescenziale o tardo-adolescenziale;
- bassi livelli di vitamina D, quindi probabilmente anche bassa esposizione alla luce solare, in età infantile e adolescenziale;
- Presenza di obesità in età adolescenziale.
- Presenza di disbiosi metabolica; [4]
Questi sembrano essere dei fattori che aumentano di 1,5-2-3 volte il rischio di sviluppo di SM nella popolazione generale. Sono quasi tutti fattori modificabili, importanti da eliminare o evitare nell’età di suscettibilità, che è quella precoce, infantile e adolescenziale.
Istopatologia della sclerosi multipla: i pattern di demielinizzazione
Uno studio degli anni 2000 [5] ha rilevato che le placche nella sclerosi multipla non sono tutte uguali, comunque tendono ad essere molto simili nell’ambito dello stesso individuo e seguono diversi pattern di demielinizzazione:
- Pattern 1: il più frequente, demielinizzazione marcata perivascolare associata ad un infiltrato infiammatorio dominato da linfociti T e macrofagi, quindi una forma di infiammazione cronica ma anche acuta. E’ tipica della SM remittente-recidivante e secondariamente-progressiva.
- Pattern 2: demielinizzazione marcata caratterizzata da una infiammazione più acuta che dà luogo a delle placche pseudotumorali molto grosse che possono essere un problema nel momento della diagnosi differenziale con tumori primitivi del cervello. Possono dare risposta anticorpale e quindi richiedono trattamento con plasmaferesi.
- Pattern 3: legato ad una disfunzione oligodendrocitaria, frequente nei casi di malattia primariamente-progressiva (5-15%).
- Pattern 4: riguarda un’apoptosi degli oligodendrociti, e quindi una demielinizzazione secondaria a morte cellulare, frequente anche questa nella forma primariamente-progressiva.
Intervallo di esordio clinico-Diagnosi di Sclerosi Multipla
L’esordio clinico della malattia è compreso fra i 30-40 anni, in generale ormai la diagnosi viene fatta meno di un anno dopo l’esordio dei sintomi. Il ritardo tra l’esordio clinico e la diagnosi di malattia, rispetto agli ultimi decenni, oggi è molto migliorato e si attesta a poco più di 6-7 mesi.
Il motivo è che sono cambiati la tecnologia, la capacità di poter accedere al neuro-imaging, i criteri per la diagnosi di malattia, la conoscenza generale nell’ambito della comunità neurologica.
Decorso clinico
La progressione della malattia segue i seguenti passaggi:
- Inizialmente vi è infiammazione;
- La disabilità data dall’infiammazione via cresce e si traduce in deficit invalidanti dati dalla progressiva degenerazione del tessuto assonale e dalla morte cellulare;
- L’individuo guarisce dalla forma infiammatoria della malattia, dando adito alla progressione invalidante.
Man mano si assiste ad un accumulo di processi atrofizzanti e la deposizione di tessuto cicatriziale al posto del tessuto nobile cerebrale o midollare, perchè si esaurisce la “riserva neurologica”, cioè la capacità di riparazione del tessuto neurologico con la creazione di nuovo tessuto e in assenza di riparazione cicatriziale. I processi così man mano portano ad un quadro di atrofia, sia corticale che sottocorticale.
Questi processi molto probabilmente si instaurano già con l’inizio della malattia, dando quindi importanza a un trattamento precoce volto a spegnere questi focolai infiammatori, degenerazione assonale, atrofia, che si instaurano nell’arco di 3-5-10 anni a seconda del paziente.
Definizione di "attività" di malattia nella sclerosi multipla
La valutazione dell’attività di malattia nella sclerosi multipla avviene in base alla:
- Attività infiammatoria (viene giudicata sia sul piano clinico che sulla Risonanza Magnetica)
- Progressione della disabilità in un anno, monitorata sia retrospettivamente che prospettivamente, oltre che da almeno due dei seguenti criteri:
- Una o più lesioni T2-iperintense caratteristiche della SM in uno o più dei seguenti distretti cerebrali: periventricolare, corticale o juxtacorticale, infratentoriale;
- Due o più lesioni T2-iperintense nel midollo spinale;
- Presenza di bande oligoclonali nel liquor.
Sulla base dell’intensità dell’attività di malattia, distinguiamo così diverse forme [7]:
- Forme attive e con progressione
- Forme attive senza progressione
- non attive ma con progressione
- non attive e senza progressione (malattia stabile)
Fisiopatologia della Sclerosi Multipla
La fisiopatologia della lesione è legata alla alterazione della mielina che andrà a ripercuotersi sui meccanismi di conduzione assonali. Pertanto la fisiopatologia è legata all’alterazione della mielina.
La mielina velocizza la conduzione nervosa nella fibra nervosa, perciò la fibra demielinizzata perde questa capacità e si ha quindi un rallentamento della conduzione nervosa fino all’abolizione della stessa.
A volte, se queste fibre sono contigue, si ha il salto della conduzione nervosa tra una fibra e l’altra.
Nella conduzione nervosa, il nostro sistema presenta un safety factor, un fattore di sicurezza, per cui quando cambiano le condizioni microclimatiche (ad esempio quando aumenta la temperatura corporea o quella esterna), questo sistema fa in modo che la conduzione nervosa venga comunque condotta normalmente. Nella fibra demielinizzata questo safety factor viene perso.
Quindi, se le condizioni sono ottimali a volte la fibra conduce normalmente o comunque non dà luogo ad una sintomatologia, mentre se le condizioni cambiano (fatica, temperatura corporea, febbre, cicli ormonali, fase dell’ovulazione, fonti di calore, estate) si riduce il safety factor e la conduzione funziona male.
Si manifestano quindi dei sintomi che possono essere transitori, non legati al processo infiammatorio.
Varianti della Sclerosi Multipla
- Leucoencefalite periassiale concentrica o Sclerosi concentrica di Balò: forme maligne che colpiscono soprattutto la popolazione asiatica portando ad un elevato livello di disabilità, molto rare nella nostra popolazione.
- Malattia di Marburg: rappresenta una forma acuta, fulminante e ingravescente di SM che porta anche a decesso entro un anno dall’esordio.
- Encefalite periassiale diffusa di Schilder o Malattia di Schilder: è una forma mielinoclastica di demielinizzazione simmetrica, rara, con esordio subacuto tipico della popolazione adulta giovane o dei bambini.
- Neuromielite ottica: infiammazione grave del nervo ottico, che può comportare riduzione della vista fino all’ipovisione e alla cecità.[8]
- Encefalomielite acuta disseminata (ADEM): in genere è determinata da una situazione post-infettiva nel bambino;
Diagnosi [6]
Per una corretta diagnosi di sclerosi multipla per prima cosa occorre escludere altre patologie multifocali del SNC.
E’ posta l’attenzione su due concetti in particolare:
- Disseminazione spaziale: per far diagnosi di SM bisogna avere l’interessamento di più aree cerebrali, per cui il sintomo non deve essere spiegato dall’interessamento di una sola area cerebrale; un tempo questa differenza era da porre su un piano esclusivamente clinico, ora sicuramente aiuta la risonanza magnetica, per cui la presenza di due aree infiammatorie fanno già quasi diagnosi per sè;
- Disseminazione temporale: le lesioni non devono essere concomitanti-contemporanee, perché quel fatto porta a pensare ad altro tipo di patologia, come ad esempio le patologie post-infettive in cui è presente una esacerbazione di lesioni infiammatorie del SNC coeva, legata al meccanismo della post-infezione; invece, il meccanismo della SM è cronico, immuno-mediato per cui occorrono evidenze cliniche e strumentali di una sequenza temporale della comparsa delle lesioni.
Altri esami strumentali utili per la diagnosi di sclerosi multipla sono:
- Studio Immunologico del Liquido Cefalo-Rachidiano
- Potenziali Evocati Multimodali
Segni e sintomi della sclerosi multipla
Il corredo di segni e sintomi relativi alla sclerosi multipla è molto ampio, perché essi dipendono dalle aree colpite dalla malattia, cioè dalle aree di demielinizzazione.
I sintomi possono coesistere oppure comparire in modo isolato.
Quindi ci saranno:
- problemi di umore, di carattere reattivo ma anche psico-organico;
- disturbi di vista, dolore retro bulbare, visione doppia;
- spasmi, atassia, impaccio motorio, riduzione dell’equilibiro;
- problemi legati a turbe sfinteriche soprattutto vescicale;
- tremori;
- problemi legati alla sfera sessuale sia psichico che organico;
- disfagia;
- disartria;
- aumentata sensibilità alla temperatura, in particolare la maggior parte del pazienti riferisce intolleranza al caldo: il cambio di stagione dalla primavera all’estate può generare fatica;
La fatica non è un segno focale ma è legata all’energia che il sistema motorio richiede per superare la demielinizzazione ma anche legata alla demielinizzazione di fasci specifici come i fasci talamo-corticali. Ha un andamento circadiano, presente soprattutto nel periodo post-prandiale ed è presente nell’80% di questi pazienti.
Nota. Sempre per quanto riguarda la fatica, bisogna ricordare che non si parla di affaticabilità o faticamento, che è il tipico disturbo della placca neuromuscolare ma che ha altri presupposti; si parla in questo caso di fatica centrale che si osserva nelle forme di SLA, anche di Parkinson, e che è legata ad una inefficienza del sistema motorio.
C’è inoltre intolleranza all’esercizio e dolore che può essere neuropatico, disestetico, legato alla spasticità.
Sintomi all’esordio della malattia:
- visivi;
- motori;
- riflessi profondi e superficiali;
- sensitivi;
- cerebellari;
- sfinterici;
Questi sintomi d’esordio variano in base all’età: quando l’esordio è attorno ai 20 anni ci saranno soprattutto neuriti ottiche, a volte disordini del tronco encefalico che possono dare vertigini e diplopia e disturbi sensitivi.
I disturbi sensitivi e motori sono quasi sempre presenti all’esordio perché i fasci sensitivi sono quelli più ricchi di mielina e quindi statisticamente più colpiti dalla malattia, come anche le forme di atassia soprattutto propriocettiva.
Invece per esempio le neuriti ottiche tendono a spegnersi con l’avanzamento dell’età.
Trattamenti per la sclerosi multipla
Al momento non sono disponibili terapie risolutive, ma alcuni trattamenti disponibili rallentano lo sviluppo della malattia.
Per questo motivo la regola fondamentale da seguire è che tanto più è precoce la diagnosi, tanto più precoce è l’inizio della terapia e tanto è ridotta la disabilità nel tempo.
Trattamenti generali disponibili sono:
- Trattamenti della riesacerbazione clinica, del cosiddetto ‘attacco acuto’: sono a base di cortisone, un farmaco che supera la Barriera Emato-Encefalica e va a spegnere le aree di infiammazione, dando un beneficio immediato al paziente;
- Più di una terapia di fondo di tipo profilattico;
- Terapie sintomatiche: si utilizzano Baclofen per la spasticità, benzodiazepine e antiepilettici per il tremore, amantadina per la fatica;
- Terapia riabilitativa, per lo più occupazionale che ha l’obiettivo fondamentale di ricondurre il paziente alla sua autonomia con riferimento anche al suo ruolo sociale.
Trattamenti attivi sul decorso della sclerosi multipla
I farmaci che modificano il decorso, autorizzati ad oggi, vanno ad agire in modo cronico sulla malattia e quindi devono essere assunti dal paziente indipendentemente dall’attacco acuto. Agiscono sui meccanismi di passaggio a vari livelli della riposta infiammatoria dal torrente ematico al cervello.
- farmaci di prima linea: interferoni beta che sono farmaci somministrati per via iniettiva, Glatiramer acetato; altre sostanze più recenti come Dimetilfumarato, terifluonmide, azatioprina che sono somministrati per os;
- farmaci di seconda linea: hanno un impatto superiore con qualche effetto collaterale in più: Fingolimod, Natalizumab, Alentuzumab, Ocrelizumab.
Bibliografia: fonti e note
- (1) Nel SNC la sostanza bianca è situata profondamente nell’encefalo ed esterna alla sostanza grigia nel midollo spinale; nel SNC si fa prevalentemente riferimento ai fasci piramidale, anterolaterale, cordoni posteriori;
- (2) quella del SNP viene prodotta dalle cellule di Schwann e, se colpita, può andare a costituire altre patologie;
- (3) In generale, il decorso può essere:
- iperacuto, in rari casi di leucoencefalomielite emorragica, con quadri clinici molto veloci;
- acuto, in casi di encefalomielite acuta disseminata, forma post-infettiva infiammatoria del SNC;
- cronico, tipico della sclerosi multipla)
- (4) La disbiosi è un’alterazione del fisiologico microbiota intestinale, considerato parte del sistema immunitario, riguardante il piccolo intestino. E’ associata a diverse patologie oncologiche, infettive e immunomediate, come la Sclerosi Multipla.
- (5) Sean J Pittock , Claudia F Lucchinetti “The pathology of MS: new insights and potential clinical applications”
- (6) Gli attuali criteri diagnostici per la SM sono datati 2018, pubblicati da Thompson, un neurologo londinese con numerosi studi sulla SM, facendo riferimento ai criteri di McDonald rivisti. (“International Panel on Diagnosis od Multiple Sclerosis”)
- (7) “Defining the clinical course of multiple sclerosis” (The 2013 revisions, Fred D. Lublin)
- (8) “Optic neuritis pathology” (Enciclopedia Britannica)
- “Nature Reviews Neurology”
- “Multiple Sclerosis” (Yamout BI, Alroughani R.) “Classification, diagnosis, and differential diagnosis of multiple sclerosis” (Katz Sand I.)
