La sindrome di Marfan è una condizione genetica del tessuto connettivo che può influenzare vari sistemi del corpo, compresi il cuore, gli occhi e l’apparato muscolo-scheletrico. Caratterizzata da una serie di segni e sintomi peculiari, questa sindrome richiede una gestione multidisciplinare per affrontare le sfide che presenta.

In questo articolo esploreremo gli aspetti chiave della sindrome di Marfan, dalla sua epidemiologia e sintomatologia alla diagnosi e gestione.

Quanto è frequente la sindrome di Marfan? Epidemiologia

È una malattia rara, con un’incidenza stimata di circa 1 caso su 5.000-10.000 persone. Nonostante la sua rarità è una delle più comuni sindromi del tessuto connettivo.

Nella maggior parte dei casi è ereditaria e segue un modello autosomico dominante. Ciò significa che un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il gene mutato al proprio figlio.

Circa il 25-30% dei casi si verificano invece per nuove mutazioni genetiche e non sono ereditati dai genitori. Queste mutazioni “de novo” possono verificarsi spontaneamente nelle cellule uovo o spermatozoo o durante lo sviluppo embrionale.

Da che cosa è causata la sindrome di Marfan? Eziologia

Il gene principale coinvolto nella sindrome di Marfan è il FBN1, situato sul braccio lungo del cromosoma 15 (15q21.1), le cui mutazioni possono variare notevolmente. Sono state infatti identificate centinaia di mutazioni diverse associate alla sindrome di Marfan che possono verificarsi in diverse regioni del gene, e possono portare a una produzione alterata o a una funzione compromessa della fibrillina-1.

La fibrillina-1 è coinvolta nella formazione delle microfibrille, che forniscono supporto strutturale ai tessuti connettivi in tutto il corpo. Le mutazioni nel gene FBN1 portano a difetti nella struttura e nella funzione delle microfibrille, influenzando la flessibilità e la resistenza dei tessuti connettivi.

Le variazioni fenotipiche della sindrome di Marfan possono essere attribuite alla diversità delle mutazioni e alla loro localizzazione nel gene FBN1. Questa eterogeneità genetica spiega perché i pazienti possono manifestare una vasta gamma di sintomi e segni clinici.

Quali sono i sintomi della sindrome di Marfan? Sintomatologia

Vediamo ora alcuni tra i sintomi possibili connessi a questa sindrome nei vari sistemi:

• Scheletro e muscoli: le persone con sindrome di Marfan spesso presentano un corpo alto e snodato con braccia e dita lunghe. Può verificarsi inoltre una deformità nota come pectus excavatum (sterno incavato) o pectus carinatum (sterno sporgente). In alcuni casi può essere presente la scoliosi, una curvatura laterale della colonna vertebrale.
• Occhi: la miopia (difficoltà a vedere gli oggetti lontani) è comune e c’è un rischio aumentato di distacco della retina, che può causare problemi visivi gravi.
• Sistema cardiovascolare: si può sviluppare insufficienza valvolare, in particolare a livello della valvola mitrale. Uno dei rischi più gravi è inoltre la dilatazione dell’aorta, che può portare a dissezione aortica, una condizione medica di emergenza.
• Pelle: la pelle può essere eccessivamente elastica e vulnerabile agli strappi e si possono anche sviluppare cicatrici che appaiono sottili e atrofiche.
• Sistema polmonare: alcune persone possono avere polmoni che sono più alti e più stretti del normale.
• Articolazioni e mobilità: le articolazioni possono essere più flessibili del normale e può essere presente ipermobilità articolare.
• Problemi dentari: alcuni pazienti possono presentare un palato ogivale, con l’arco superiore del palato elevato.
• Complicazioni durante la gravidanza: le donne con sindrome di Marfan possono avere un rischio aumentato di complicanze durante la gravidanza.

Diagnosi di sindrome di Marfan

La sindrome di Marfan viene diagnosticata tramite un’anamnesi, un esame obiettivo e una serie di esami diagnostici. In particolare il test genetico per rintracciare mutazioni all’interno del gene FBN1 può confermare la diagnosi.

Anamnesi

L’anamnesi coinvolge una raccolta dettagliata della storia clinica del paziente, che comprende informazioni sulla presenza di segni e sintomi caratteristici della malattia, nonché eventuali fattori ereditari.

Tra le informazioni raccolte:

• Storia familiare: la presenza di parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) con diagnosi confermata di sindrome di Marfan è un importante indicatore poiché può suggerire una predisposizione genetica alla sindrome.
• Segni e sintomi clinici: vengono raccolte informazioni dettagliate sui segni e sintomi caratteristici in diversi sistemi del corpo.
• Storia dello sviluppo: si esplora la storia dello sviluppo del paziente, inclusi eventuali segni precoci durante l’infanzia, come l’ipermobilità articolare, la crescita accelerata o altri segnali.
• Storia cardiovascolare: si raccolgono informazioni sulla presenza di problemi cardiaci o vascolari nella storia clinica del paziente, incluso l’eventuale sospetto di dissezione aortica o altre complicanze.
• Storia oftalmologica: comprese eventuali difficoltà visive, la presenza di miopia e il rischio di distacco della retina.
• Storia dentale e orofaringea: si valuta la presenza di caratteristiche orofacciali, come un palato ogivale, e si raccolgono informazioni sulla storia dentale del paziente.
• Storia riproduttiva (nelle donne): per le donne in età fertile, è importante esplorare la storia riproduttiva, inclusi eventuali rischi o complicanze durante la gravidanza.
• Storia delle complicanze mediche precedenti: inclusi interventi chirurgici cardiaci o vascolari.
• Test genetici precedenti: informazioni su eventuali test genetici effettuati.

Esame obiettivo

L’esame obiettivo è finalizzato a identificare i segni fisici e i sintomi che possono essere indicativi della malattia.

In particolare possono essere effettuati:

• Esame generale: comprende la valutazione dell’aspetto fisico generale del paziente, compresi l’altezza, la costituzione e la presenza di anomalie morfologiche evidenti. Inoltre prevede l’osservazione di eventuali caratteristiche facciali, come palato ogivale e mandibola allungata.
• Esame oculare: come la misurazione dell’acuità visiva e la valutazione della presenza di miopia e l’esame del fondo oculare per rilevare eventuali segni di distacco della retina.
• Esame cardiovascolare: viene effettuata l’auscultazione del cuore per rilevare eventuali suoni cardiaci anormali, come clic diastolici associati a prolasso della valvola mitrale, la valutazione della presenza di insufficienza valvolare o altri segni di malattia. Inoltre viene effettuato il monitoraggio della pressione arteriosa per identificare eventuali anomalie.
• Esame polmonare: comprende l’esame del torace per rilevare la presenza di deformità, come pectus excavatum o pectus carinatum ed un’eventuale valutazione della funzione polmonare.
• Esame muscolo-scheletrico: viene valutata la lunghezza delle braccia e delle dita, viene analizzata la colonna vertebrale per identificare eventuali segni di scoliosi o cifosi e si ricercano segni di ipermobilità articolare.
• Esame cutaneo: ispezione della pelle per rilevare eventuali segni di iperelasticità, cicatrici atrofiche o fragilità cutanea.
• Esame addominale: per rilevare eventuali masse o anomalie a livello degli organi addominali.
• Esame neurologico: per valutare la funzione nervosa e rilevare eventuali segni di disturbi neurologici associati.
• Esame genitale (nelle donne): per le donne in età fertile, valutazione della regione pelvica e dell’addome in relazione a eventuali complicanze legate alla gravidanza.
• Esame dei piedi: per rilevare eventuali anomalie, come piedi piatti o piede cavo.

Esami diagnostici

Gli esami di laboratorio e strumentali sono mirati a confermare la diagnosi, valutare l’estensione dei problemi e monitorare la progressione della malattia.

Tra i più comuni:

• Test genetici: l’analisi del gene FBN1 è uno degli approcci principali per confermare la diagnosi. In alcuni casi possono essere eseguiti test genetici estesi per identificare mutazioni in altri geni associati a sindromi simili al Marfan.
• Ecocardiogramma: è un esame di imaging che utilizza ultrasuoni per visualizzare il cuore e l’aorta. È essenziale per valutare la forma e la funzione del cuore, nonché la presenza di insufficienze valvolari e la dilatazione dell’aorta.
• Angio-TC o Angio-RM: forniscono immagini dettagliate dei vasi sanguigni, inclusa l’aorta, e possono essere utilizzati per monitorare eventuali dilatazioni o dissezioni.
• Misurazione della pressione oculare: è importante per la valutazione del rischio di glaucoma.
• Radiografia: per valutare la colonna vertebrale e identificare eventuali deformità scheletriche, come la scoliosi, o per monitorare altre articolazioni interessate.
• Risonanza magnetica o tomografia computerizzata: forniscono immagini dettagliate delle articolazioni, muscoli e ossa e possono essere utilizzati per valutare anomalie muscolo-scheletriche.
• Spirometria: misura la capacità polmonare e può essere utile per valutare eventuali problemi polmonari associati alla sindrome di Marfan.
• Esami ematologici: possono essere eseguiti  per valutare la funzione cardiaca, la coagulazione e altri parametri ematologici, in particolare prima di interventi chirurgici.
• Esami dermatologici: in alcuni casi una biopsia cutanea può essere eseguita per valutare la struttura della pelle a livello microscopico.
• Ecografia pelvica: può essere eseguita nelle donne in età fertile per monitorare eventuali complicanze legate alla gravidanza.

Diagnosi differenziale di sindrome di Marfan

La diagnosi differenziale implica la distinzione tra questa condizione e altre malattie o sindromi che possono presentare sintomi simili.

Tra le condizioni prese in considerazione:

• Sindrome di Ehlers-Danlos: alcune forme di sindrome di Ehlers-Danlos possono presentare ipermobilità articolare e fragilità cutanea, in alcuni casi anche complicazioni vascolari simili al Marfan (Sindrome di Ehlers-Danlos tipo vascolare).
• Sindrome di Loeys-Dietz: questa sindrome condivide alcune caratteristiche con la sindrome di Marfan, inclusa la dilatazione dell’aorta, ma presenta anche differenze nella genetica e nella presentazione clinica.
• Sindrome di Turner: può presentare sintomi simili, ma generalmente non mostra le caratteristiche scheletriche e oculari tipiche della sindrome di Marfan.
• Sindrome di Stickler: questa sindrome può causare miopia e distacco della retina, ma si differenzia per l’assenza di caratteristiche scheletriche.
• Sindrome di Shprintzen-Goldberg: questa sindrome presenta caratteristiche sovrapponibili alla sindrome di Marfan, ma con alcune differenze nella presentazione clinica.
• Sclerosi sistemica (sclerodermia): alcuni sintomi, come l’iperelasticità cutanea, possono essere presenti sia nella sclerodermia che nella sindrome di Marfan, ma queste condizioni sono distinte per la loro eziologia e manifestazioni cliniche.

Trattamento della sindrome di Marfan

Il trattamento è mirato a gestire i sintomi e le complicazioni specifiche associati a questa malattia genetica del tessuto connettivo.

Poiché può coinvolgere diversi sistemi del corpo, è spesso necessario un approccio multidisciplinare che coinvolga specialisti in cardiologia, ortopedia, oftalmologia e altre discipline mediche pertinenti.

Gestione vascolare

È di fondamentale importanza, poiché le complicanze cardiovascolari costituiscono uno dei rischi principali associati a questa condizione.

Vediamo alcuni possibili trattamenti farmacologici:

• Farmaci beta-bloccanti: sono comunemente prescritti per ridurre la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Questi farmaci riducono il carico di lavoro del cuore e diminuiscono lo stress sulla parete dell’aorta, contribuendo a rallentare la dilatazione dell’aorta. L’obiettivo è mantenere la pressione arteriosa a livelli bassi per prevenire il rischio di dissezione aortica.
• Antagonisti del recettore dell’angiotensina II: possono essere utilizzati in aggiunta o in alternativa ai beta-bloccanti. Questi farmaci agiscono riducendo la resistenza vascolare e possono essere particolarmente utili per controllare la pressione arteriosa.
• Anticoagulanti: possono essere prescritti per prevenire la formazione di coaguli di sangue nelle valvole cardiache o nell’aorta, riducendo il rischio di embolia.

In caso di gravi complicanze potrebbero risultare necessari interventi chirurgici come:

• Sostituzione della valvola cardiaca: se la valvola mitrale o aortica presentano insufficienza significativa, può essere necessaria la sua riparazione o sostituzione.
• Riparazione dell’aorta ascendente: può avvenire tramite la procedura di Bentall-De Bono, che coinvolge la sostituzione della valvola aortica e la sostituzione della porzione ascendente dell’aorta con un tubo di dacron o un’altra protesi. In alcuni casi è possibile eseguire una riparazione dell’aorta, preservando la valvola aortica, attraverso la procedura di David.
• Riparazione dell’aorta discendente: nei casi in cui l’aorta discendente è coinvolta, può essere necessario l’impianto di protesi vascolari per prevenire la dissezione e le complicanze a valle dell’aorta.

Gestione oftalmologica

La gestione delle condizioni oftalmolgiche potrebbe comprendere:

• Correzione visiva: la correzione visiva è spesso necessaria per gestire la miopia, che è comune nella sindrome di Marfan. L’uso di occhiali o lenti a contatto può migliorare la visione e contribuire a ridurre il rischio di sforzi eccessivi degli occhi.
• Controllo del glaucoma: il glaucoma è una condizione caratterizzata dall’aumento della pressione intraoculare che può danneggiare il nervo ottico. Le persone con sindrome di Marfan devono essere monitorate regolarmente per il glaucoma.
• Consultazione con un oculoplastico: in alcuni casi potrebbe essere consigliata una consulenza con un oculoplastico per gestire eventuali problemi estetici o funzionali a livello delle palpebre o della regione perioculare.
• Trattamento del distacco della retina: nel caso di distacco della retina potrebbe essere necessario un intervento chirurgico per riposizionare la retina e ripristinare la funzione visiva. Gli interventi chirurgici possono includere la chirurgia vitreoretinica, il cerchiaggio sclerale o la retinopessia pneumatica.

Gestione ortopedica

Vediamo ora gli aspetti chiave della gestione ortopedica nella sindrome di Marfan:

• Valutazione clinica: una valutazione ortopedica completa è essenziale per valutare la gravità delle anomalie muscolo-scheletriche e pianificare il trattamento. La valutazione può includere la misurazione della lunghezza degli arti inferiori, l’analisi della postura, la valutazione della mobilità articolare e l’individuazione di eventuali deformità.
• Monitoraggio della scoliosi: il monitoraggio regolare tramite esami radiografici è fondamentale per valutare la progressione e la gravità della scoliosi. La decisione di intervenire chirurgicamente dipende dalla gravità della curvatura, dalla progressione della deformità e dalla risposta ad altri interventi conservativi.
• Fisioterapia e terapia occupazionale: la fisioterapia è spesso prescritta per migliorare la forza muscolare, la flessibilità e la postura. La terapia occupazionale può essere utile per insegnare tecniche di adattamento e migliorare la funzionalità quotidiana.
• Corsetti ortopedici: possono essere prescritti per limitare la progressione della deformità nella colonna vertebrale. L’efficacia di tali dispositivi dipende dalla gravità della scoliosi e dalla compliance del paziente nell’indossarli regolarmente.
• Chirurgia ortopedica: nei casi di scoliosi grave o progressiva, l’intervento chirurgico può essere considerato per correggere la deformità e prevenire complicanze a lungo termine. La chirurgia può includere l’inserimento di aste e viti nella colonna vertebrale per stabilizzare la curvatura e correggere la deformità.

Gestione dello stile di vita

Uno stile di vita sano è importante per contribuire alla salute generale e al controllo di alcuni dei rischi associati a questa condizione.

Includono aspetti come:

• dieta equilibrata;
• controllo dell’assunzione di sodio (il sodio può contribuire all’aumento della pressione arteriosa);
• monitoraggio del peso corporeo;
• attività fisica moderata;
• evitare il fumo;
• limitare il consumo di alcol;
• gestione dello stress;
• controllo del colesterolo;
• monitoraggio regolare e follow-up;
• educazione del paziente.

La gestione dovrebbe essere personalizzata in base alle esigenze specifiche di ciascun individuo.

La sindrome di Marfan: cosa ricordare?

La sindrome di Marfan è una condizione genetica del tessuto connettivo che può influenzare vari sistemi del corpo, compresi il cuore, gli occhi e l’apparato muscolo-scheletrico. Nonostante sia una malattia rara, è una delle sindromi più comuni del tessuto connettivo.

Nella maggior parte dei casi è ereditaria e segue un modello autosomico dominante. È infatti causata dalla mutazione del gene FBN1, situato sul braccio lungo del cromosoma 15 (15q21.1). La fibrillina-1, prodotta dal gene FBN1, è una proteina strutturale che svolge un ruolo chiave nella formazione delle microfibrille, componenti importanti del tessuto connettivo. Una bassa percentuale di persone affette da questa sindrome la sviluppa per nuove mutazioni genetiche.

Le manifestazioni cliniche variano ampiamente tra gli individui. Le caratteristiche comuni includono un corpo alto e snodato con braccia e dita lunghe. Possono verificarsi inoltre deformità ossee come il pectus excavatum (sterno incavato) o pectus carinatum (sterno sporgente). In alcuni casi può essere presente la scoliosi, una curvatura laterale della colonna vertebrale. Gli individui affetti possono anche avere anomalie oculari, problemi cardiaci (come insufficienza valvolare e aortica) e problemi alla pelle e al palato.

La diagnosi consta di un’anamnesi, un esame obiettivo e una serie di esami diagnostici. In particolare il test genetico è necessario per accertarsi che si tratti di questa sindrome e non altre che presentano sintomi simili.

I trattamenti si basano sulla gestione delle problematiche che insorgono e possono quindi essere suddivisi in una gestione ortopedica, oftalmolgica e vascolare. Possono essere anche necessari interventi chirurgici. È inoltre importante mantenere uno stile di vita sano.